Developmentandeffectsoftacrolimus-loadednanoparticlesontheinhibitionofcornealallograftrejection
DrugDelivery,26:1,-,DOI:10./..
一、摘要：这项研究旨在开发一种基于他克莫司的纳米级生物相容性药物递送系统，该系统基于由甲氧基PEG（mPEG）和PLGA组成的两亲共聚物。文章中优化了他克莫司负载的mPEG-b-PLGA纳米颗粒（TAC-NPs），使其具有更高的生物利用度和稳定性，然后首次在角膜移植术后局部使用TAC-NPs抑制角膜免疫排斥。此外，我们还研究了两种给药形式的免疫抑制效果，包括TAC-NPs眼药水和TAC-NPs结膜下注射。这项工作为制备具有生物相容性，持续释放行为和更好的免疫抑制作用的小尺寸TAC-NPs的策略提供了策略，可用于治疗大鼠角膜免疫排斥反应，这为眼部药物递送提供了应用前景。
高分子NP由于其粘膜粘附性质和保留能力，极大地改善了疏水性药物的组织渗透性？
二、载药胶束性质表征
TAC-NP的尺寸为82.9±1.3nm，多分散指数（PI）为0.±0.，ζ电位为-18.90±2.45mV。根据HPLC分析，载药聚合物NP的两个重要特性TAC-NPDL和EE值分别为8.01±0.23％和80.10±2.33％
与未封装的药物制剂相比，TAC-NPs的药物释放行为表现出明显的持续性。对于0.1％TAC悬浮液，在12小时内释放了超过85％的TAC，但是48小时后只有64％的TAC从TAC-NPs中释放出来。
三、单剂量药代动力学研究
根据上述两图提供了药峰浓度（Cmax），达峰时间（Tmax），末端消除半衰期（T1/2）,药时曲线下面积(Auc)--血药浓度曲线对时间轴所包围的面积,该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性。
根据HPLC-MS/MS在角膜移植大鼠角膜和房水样品中检测到的TAC浓度，TAC-NPs滴眼液（0.2mg/mlTAC）组在眼组织中的药物浓度明显更高（p.05）比常规0.1％他克莫司滴剂组。因此，mPEG-b-PLGANPs极大地改善了TAC的跨角膜渗透和吸收。眼中TAC浓度显着较高与mPEG-b的较小尺寸和稳定性有关-PLGANP，可延长TAC在角膜表面的滞留并进一步增强药物对角膜的吸收。此外，在到达眼内组织时，TAC-NP通过药物扩散和聚合物降解来持续他克莫司释放。然而，传统的TAC滴剂通常为悬浮液形式，并且很容易从眼表中排出，穿透角膜的能力很差.
笔者注：可积累学习药代动力学研究方法和参数。
药峰浓度（Cmax）给药后出bai现的血药浓度最高值。该参数是反映药物在体内吸收速率和吸收程度的重要指标。
达峰时间（Tmax）给药后达到药峰浓度所需的时间。该参数反映药物进入体内的速度，吸收速度快则达峰时间短。
末端消除半衰期（T1/2）末端相血药浓度下降一半所需的时间。该参数直观反映了药物从体内的消除速度。末端消除半衰期在数值上与末端消除速率互为倒数，即:末端消除半衰期=0./末端消除速率。
药时曲线下面积(auc)
血药浓度曲线对时间轴所包围的面积。该参数是评价药物吸收程度的重要指标，反映药物在体内的暴露特性。由于药动学研究中血药浓度只能观察至某时间点t，因此auc有两种表示方式:
auc(0-t)和auc(0-∞)，前者根据梯形面积法得到，后者计算式:
auc(0-∞)=auc(0-t)+末端点浓度/末端消除速率。
三、载药胶束在角膜移植动物模型中的应用
值得注意的是，与传统的0.1％TAC滴眼液相比，我们研究了TAC-NPs分散滴眼液在大鼠高风险同种异体角膜移植模型中的免疫抑制作用，而传统的0.1％TAC滴眼液通常用于临床治疗角膜排斥反应。根据我们在角膜移植大鼠中的术后临床观察，在TAC-NPs治疗组中，漫射光和钴蓝光分析显示没有结膜充血，水肿，角膜上皮缺乏或其他眼部*性反应的迹象。mPEG-b-PLGA共聚物的生物降解性。此外，mPEG-b-PLGA的降解产物乳酸和乙醇酸能够被人体代谢（Hideya和Yuichiro，年）。）。另外，在空白对照组中，一般在手术后10–14天可检测到免疫排斥反应，而TAC-NPs治疗组在观察期结束前表现出更好的透明性，轻微的水肿和角膜新生血管减少。
他克莫司主要通过与细胞受体（FKBP12）结合后激活T细胞来抑制同种异体移植排斥，从而阻断钙调神经磷酸酶的活性并调节淋巴因子IL-2的转录。因此，IL-2是激活TCR介导的信号传导途径的重要靶标（Scott等，）。此外，炎性细胞因子（如IFN-γ和IL-17）也具有免疫调节作用。VEGF参与新血管形成过程，并促进供体抗原与受体血淋巴细胞之间的接触，从而增强了角膜的免疫排斥性（Williams等，；Qazi等，；DiTommaso等，）。）。因此，分析TAC-NP的免疫抑制作用，我们进行生化实验来测量IL-2的表达水平，IFN-γ，IL-17，和VEGF。
笔者注：此阶段用于表征免疫排斥性的细胞因子可作为参考。
小结：（1）文献所用的材料是mPEG-b-PLGA，在材料上没有创新。可能创新点在于新的应用上。
（2）载药胶束zeta电位为-18m,在眼表滞留的机理是什么？
（3）载药胶束大小为80-90纳米，促进角膜穿透的机制是什么？是否仅是通过增加滞留时间？
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